IL RIEQUILIBRIO ESTROPROGESTINICO NEL CONTROLLO DELL’INFIAMMAZIONE E DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI

 

INFIAMMAZIONE CRONICA DI BASSO GRADO E INVECCHIAMENTO

 

Nel 2000 l’immunologo bolognese Claudio Franceschi e la sua equipe hanno coniato il termine inflammaging per descrivere uno stato di infiammazione cronica di basso grado che accomuna la quasi totalità delle malattie croniche degenerative, in particolare gli effetti dannosi dell’infiammazione cronica non sono solo i meccanismi infiammatori e le loro conseguenze (Radicali liberi, Advanced glycation end products, fattori di crescita ecc)  ma anche i sistemi evocati da questa situazione cioè l’antinflammaging (cortisolo in eccesso e le sue conseguenze, insulino-resistenza ect).

 

INFLAMMAGING

Questo stato infiammatorio costante presenta queste caratteristiche:

 

  • Basso grado
  • Cronica
  • Asintomatica
  • Controllata
  • Sistemica

Gli attori principali dell’infiammazione cronica sono piuttosto le cellule mononucleate, linfociti (principalmente TH1e TH2) e i macrofagi.

Èproprio sull’esagerata attivazione dei Macrofagi, dette anche cellule spazzino che Franceschi e coll. evidenziano il quadro di inflammaging e quindi di immunosenescenza definendola macrophag-aging.

 

 

L’elenco delle patologie che hanno l’infiammazione come denominatore comune sono moltissime e soprattutto quelle legate all’invecchiamento.

Tra le cause di infiammazione annoveriamo l’alimentazione acidificante (eccesso di zuccheri, proteine animali, omega 6 ecc), lo stress, l’inattività fisica o l’eccesso di attività fisica, le tossine ambientali, le sostanze chimiche ecc.

 

LA DOMINANZA ESTROGENICA

Un posto di rilievo spetta comunque al disequilibrio estro-progestinico, basti pensare alla netta prevalenza femminile nelle malattie autoimmuni. A parità di fattori pro infiammatori tra uomo e donna, nella bilancia pesa molto lo squilibrio di questo asse endocrino verso la dominanza estrogenica.

 

Per dominanza estrogenica (termine coniato dal Dott.John R.Lee nel 1993) si intende un eccesso di estrogeni relativamente al progesterone. Si tratta cioè di uno squilibrio fra l’effetto “stimolante” degli estrogeni (che provocano ansietà, insonnia, ritenzione idrica, aumentata proliferazione a livello di seno, utero, ecc.) e quello “calmante” del progesterone (che invece induce pazienza, sonno, inibizione della divisione cellulare, ecc.)

 

Vi sono cibi particolarmente ricchi in estrogeni animali che andrebbero ridotti al minimo come i latticini e la carne. Inoltre molte tossine ambientali sono definite endocrine disruptors ossia interferenti endocrini e sostanze derivate da inquinanti ambientali, plastica, pesticidi ecc, che mimano l’azione pro infiammatoria degli estrogeni.

 (Effetti neurocomportamentali dell’esposizione a interferenti endocrini in roditori di laboratorio Daniela Santucci, Igor Branchi, Virginia Belloni*, Enrico Alleva Reparto di Neuroscienze comportamentali, Dipartimento di Biologia cellulare e Neuroscienze Istituto Superiore di Sanità, Roma *Dipartimento di Biologia animale e Genetica, Università di Firenze, Firenze.)

 

“Sono sostanze che interferiscono con la produzione, il rilascio, il trasporto, il metabolismo, il legame, l’azione o l’eliminazione di ormoni che, naturalmente presenti nell’organismo, sono responsabili del mantenimento dell’omeostasi e della regolazione dei processi di sviluppo. Alterano le funzioni dei sistemi endocrino, nervoso e immunitario tumore della mammella ed endometriosi, tumore della prostata e del testicolo, sviluppo sessuale anomalo, riduzione della fertilità maschile, alterazioni nelle funzioni tiroidee e pituitarie, immunosoppressione, effetti neuro comportamentali. “

 

Nello studio del Novembre 2016 apparso sulla rivista Environmental Toxicology dal titolo Effects of xenoestrogens in human M1 and M2 macrophage migration, cytokine release, and estrogen-related signaling pathways si evidenzia che il Bisfenolo A (BPA), il bis ftalato (DEHP) e il di ftalato (DBP) sono estrogeni ambientali che sono stati associati con un ampio spettro di effetti avversi per la salute di cui l’infiammazione è stata ipotizzata come un potenziale meccanismo e dove i macrofagi giocano un ruolo centrale…

Questo è solo uno dei tanti studi che rilevano come queste sostanze si comportano come estrogeni ed aumentano l’infiammazione sistemica. La soluzione migliore sarebbe quella di non ingerire tali sostanze, ma è quasi impossibile perché sono pressoché dappertutto quindi rimane l’opzione di rinforzare la capacità di detossificazione epatica sostenendola con appositi nutrienti. (Epadx AVD Reform).

 

AZIONE PROINFIAMMATORIA DEGLI ESTROGENI

Quando vi è una dominanza estrogenica rispetto al progesterone si crea, come suddetto, una situazione pro infiammatoria. Il primo segnale della dominanza estrogenica è la Sindrome Premestruale:

 

  • 80% DELLE DONNE NE HANNO SOFFERTO
  • 30-40% NE SOFFRE COSTANTEMENTE
  • DI QUESTE IL 5-10% HANNO SINTOMI SEVERI NOTI COME Premenstrual dysphoric disorder (PMDD)

 

 

 

 

 

Oltre a questa sindrome, facile da individuare e trattare, vi può essere una escalation di problemi legati al sistema riproduttivo femminile se non viene corretto il disequilibrio, come le cisti ovariche, i fibromiomi, la endometriosi e le problematiche dei tumori al seno, all’utero, all’ovaio estrogeno dipendenti. Anche l’uomo può incorrere in eccesso di estrogeni con amplificazione della risposta infiammatoria a livello del sistema riproduttivo maschile (Problemi prostatici) .

Oltre al comparto ginecologico l’eccesso di estrogeni può determinare un rialzo dell’infiammazione in generale, un eccesso della risposta immunologica di tipo TH2 (allergie) e aumento delle malattie autoimmuni. Pertanto prima si riequilibra questo asse e meno conseguenze vi saranno a tutti i livelli, ormonali, immunologici e psichici viste le ormai note relazioni psiconeuroimmunoendocrinologiche.

 

MECCANISMO DI AZIONE INFIAMMATORIO DEGLI ESTROGENI

 

Gli estrogeni esercitano un azione pro infiammatoria a livello della membrana cellulare e a livello sistemico innalzano la risposta immunologica di tipo TH2.

A livello cellulare il meccanismo con cui gli estrogeni esercitano tale azione è l’attivazione dell’enzima di membrana Fosfolipasi A2 responsabile della cascata dell’Acido Arachidonico e delle sue conseguenze, cioè formazione di prostaglandine di tipo 2, leucotrieni e trombossani.

 

Numerosi sono gli studi che lo dimostrano (vedi studi 1,2,3)

A livello del sistema immunitario gli estrogeni aumentano la risposta di tipo TH2 implicata nelle allergie (4), e nelle malattie autoimmuni (5,6).

 

 

 

 

GLI ESTROGENI ELEVANO IL CORTISOLO E IL CORTISOLO ELEVA GLI ESTROGENI

Gli estrogeni elevando le citochine infiammatorie elevano anche la risposta antinfiammatoria dettata dal cortisolo (7), ma se la condizione di dominanza estrogenica persiste anche il cortisolo viene costantemente elevato. Il cortisolo a sua volta eleva i livelli di estrogeni, tramite l’upregulation delle aromatasi, enzimi che aumentano la sintesi endogena degli estrogeni (8) creando un loop pericoloso che auto sostiene l’inflammaging e l’anti inflammaging.

 

EFFETTI DELL’ECCESSO DI CORTISOLO

 

-Attiva la degradazione del glicogeno
-Attiva la GLUCONEOGENESI a partire dalle proteine
-Stimola la sintesi di tessuto adiposo e ne impedisce il rilascio
-Riduce la sintesi proteica (tranne che per il tessuto epatico)
-Riduce l’efficacia della risposta immunitaria antivirale e antitumorale Th1 incrementando contemporaneamente la produzione di citokine attivatrici del sistema immunitario pro infiammatorio linfocitario TH2
-Ritarda i processi riparatori
-Aumenta la gittata sistolica e aumenta il tono muscolare periferico con conseguente rialzo pressorio
-Riduce la crescita dei fibroblasti ( collagene, ossa, cute)
-Riduce l’assorbimento calcico a livello intestinale
-Riduce il riassorbimento di acqua, sodio e potassio a livello renale
-Inibisce l’ormone della crescita e altera la funzionalità tiroidea inibendo le deiodasi
-Inibisce il testosterone con diminuzione di massa magra e della libido
- Danneggia i neuroni ippocampali (area della memoria), apre i canali del calcio (attivazione dell’asse dello stress), favorendo morte neuronale per eccesso di produzione di radicali liberi.

 

 

 

GLI ESTROGENI CAUSANO COLESTASI E INIBISCONO LA FORMAZIONE DI TAURINA

Per concludere il quadro dannoso di una dominanza estrogenica vi sono le conseguenze che essi hanno sul sistema deputato ad eliminarne l’eccesso ossia il fegato, la cistifellea e sulla funzione tiroidea.

La bile svolge un ruolo essenziale per l’adeguata digestione dei lipidi introdotti con l’alimentazione; tampona inoltre l’acidità del chimo gastrico, stimola la peristalsi intestinale ed esercita un’azione antisettica nei confronti della flora batterica, inibendo i fenomeni putrefattivi. Attraverso la bile vengono allontanati dall’organismo anche i prodotti derivanti dalla degradazione dell’emoglobina (bilirubina), sostanze tossiche, di origine farmacologica ed altre ancora di natura endogena (ormoni tiroidei, estrogeni, colesterolo ecc.).
Gli estrogeni, compreso i contraccettivi orali possono indurre colestasi e predisporre alla calcolosi
. (9). Gli estrogeni riducono la sintesi epatica di taurina(10) che ricordo essere fondamentale per : la coniugazione degli acidi biliari e la prevenzione della colestasi, ha effetti antiaritmici, inotropi e cronotropi, ha azione neuro modulante sul sistema nervoso centrale, sullo sviluppo e sulla funzione della retina, ha effetti endocrini e metabolici e proprietà antiossidanti e antinfiammatorie.

Inoltre gli estrogeni condizionano la funzionalità tiroidea (11) ed sono implicati nella patogenesi delle tiroiditi autoimmuni (Hashimoto) sia ovviamente nelle donne ma anche nei maschi, si è dimostrato che  gli uomini con questa patologia hanno livelli di estrogeni più elevati rispetto  agli uomini che non hanno tale patologia.(12)

 

 

 

LE CAUSE DELLA DOMINANZA ESTROGENICA

 

CARENZA DI ZINCO ECCESSO DI RAME

In primis vi può essere un disequilibrio zinco rame con una diminuzione dei livelli di zinco ed un eccesso relativo del rame. Come ampiamente dimostrato nelle donne che soffrono di sindrome premestruale. Il rame aumenta la produzione degli estrogeni mentre lo zinco stimola la produzione di progesterone, in molte donne con sindrome premestruale vi è un rapporto elevato Rame Zinco con una carenza di quest’ultimo.

In questo studio pubblicato su:

Acta Obstet Gynecol Scand. 1994 Jul;73(6):452-5.

Plasma copper, zinc and magnesium levels in patients with premenstrual tension syndrome.

Posaci C1Erten OUren AAcar B. Si evidenzia che le donne (20) che soffrono di sindrome premestruale hanno più bassi livelli di zinco e magnesio rispetto al gruppo di controllo, altre 20 donne che non soffrivano di sindrome premestruale e concludono dicendo “ i livelli di magnesio e il rapporto zinco rame erano significativamente più bassi nelle pazienti con sindrome premestruale rispetto al gruppo di controllo. Questo è stato poi convalidato anche in altri studi clinici.

E’ interessante osservare che la carenza di apporto di zinco è molto elevata nelle donne e che questa percentuale di carenza corrisponde alla stessa percentuale di malattie autoimmuni femminili rispetto agli uomini, come si evince da questi due studi.

 

 

 

 

Il primo, Paradoxical zinc toxicity and oxidative stress in the mammary gland during marginal dietary zinc deficiency.
Bostanci Z1, Mack RP Jr2, Lee S3, Soybel DI4, Kelleher SL5. pubblicato su Reprod Toxicol. Nel Luglio  2015 si evidenzia che:

  • “Lo zinco (Zn) regola numerose funzioni cellulari. La carenza di Zn è comune nelle donne, circa l’80% delle donne e il 40% delle ragazze adolescenti consumano apporti inadeguati di Zn. La carenza di Zn aumenta lo stress ossidativo, l’infiammazione e il danno al DNA. Lo stress ossidativo e l’infiammazione sono associate con le malattie del seno. Noi ipotizziamo che la carenza di Zn aumenti lo stress ossidativo nella ghiandola mammaria, alterandone il microambiente e l’architettura. La carenza di Zn nella ghiandola mammaria è associata con l’infiltrazione dei macrofagi, che ne aumenta lo stress ossidativo e l’iperespressione dei recettori alfa degli estrogeni…..Questo è il primo studio che dimostra come anche una carenza marginale di Zn crea un micro ambiente tossico nella ghiandola mammaria alterando lo sviluppo del seno. Questi cambiamenti sono consistenti con caratteristiche di un potenziale aumentato rischio di sviluppare malattie del seno e il cancro”.
  •  

Il secondo studio apparso su Trends Immunol. Nel Dicembre 2004 dal titolo

Sex, MHC and complement C4 in autoimmune diseases.

Yu CY1, Whitacre CC

Evidenzia che “Le malattie autoimmuni negli Stati Uniti sono stimate nel colpire dai 10 ai 50 milioni di persone, e innumerevoli milioni nel mondo. Circa l’80% di tutte le persone colpite da malattie autoimmuni sono donne..”, che coincidenza.

Inoltre lo zinco inibisce la secrezione di prolattina. La prolattina (PRL) è un ormone, normalmente prodotto dall’ipofisi, che ha la funzione di stimolare la produzione di latte nelle donne gravide e di impedire un’ulteriore gravidanza durante le prime fasi dell’allattamento.
L’iperprolattinemia è quella condizione caratterizzata da valori ematici di prolattina superiori alla norma.
Tale condizione spesso si accompagna ad anovularietà e disturbi del ciclo mestruale (nella donna) ed a perdita della libido e della potenza (nell’uomo).  (13). La dopamina è il principale fattore che inibisce la secrezione di prolattina. Nelle donne l’iperprolattinemia fa diminuire la produzione di progesterone dopo l’ovulazione

 

VITEX AGNUS CASTUS

Anche l’Agnocasto (Vitex Agnus Castus) ha questa funzione. Gli studi più recenti dimostrano che Vitex Agnus Castus inibisce la secrezione di prolattina, tipicamente elevata nelle donne che soffrono di sindrome premestruale,  tramite la stimolazione dei recettori dopaminergici. Conseguentemente alcuni studi hanno evidenziato una regolarizzazione dei livelli di progesterone nella fase luteale del ciclo (14). Inoltre l’agnocasto ha dimostrato azione fitoestrogenica (15) e questo ne giustifica l’utilizzo anche durante la menopausa (16).

 

 

 

 

 

UPREGULATION DELLE AROMATASI

 

Come accennato prima, il cortisolo, ormone attivato in risposta a situazioni infiammatorie, aumenta l’attività delle aromatasi. Per completare il lavoro di regolazione degli estrogeni  dobbiamo regolare la funzione delle aromatasi. L’aromatasi o citocromo P450-19A è l’enzima che interviene nella trasformazione dell’androstenedione in estrone e del testosterone in 17-β-estradiolo. Nella donna in età fertile la maggior parte degli estrogeni viene prodotta dalle ovaie ma una quota viene prodotta dalla trasformazione adoperata da questi enzimi dagli androgeni presenti negli alimenti e nel grasso corporeo. Mentre nella donna in menopausa rappresenta la fonte maggiore endogena di produzione di estrogeni.

Si ha un aumento dell’attività dell’aromatasi (con conseguente aumentata produzione di estrogeni) con l’invecchiamento, l’obesità, alti livelli di insulina, deficit di zinco e assunzione di alcolici (no con il vino rosso).
Si ha una riduzione dell’attività dell’aromatasi in caso di riduzione di peso (l’aromatasi è localizzata nelle cellule adipose), abbassamento dei livelli di insulina e uso di flavonoidi (come gli isoflavoni della soia o la quercetina contenuta nelle mele, cavolo, aglio e cipolla).

 

 

 

 

INIBITORI NATURALI DELLE AROMATASI

 

Gli inibitori naturali delle aromatasi giocano un ruolo preventivo nelle malattie da iperestrogenismo dalla sindrome premestruale fino alle malattie più importanti quali l’endometriosi e il cancro.

Tra gli inibitori naturali delle aromatasi vi è lo Zinco e il The Verde oltre a numerosi flavonoidi (quercetina, apigenina, narigenina, resveratrolo ecc) Il The verde presenta inoltre numerosi vantaggi aggiuntivi, sia come antiossidante, come antiinfiammatorio e come dimagrante.

Bere the verde è una buona abitudine, ma le tisane non offrono il massimo in termini di estrazione dei principi attivi delle piante, in questo caso le epigallocatechinegallato ed inoltre questo come altri principi attivi appartenenti alla classe dei polifenoli hanno poca biodisponibilità, pertanto è bene supplementare con dei complessi standardizzati e titolati e infine fitosomati (senza teina) per avere i massimi benefici ad esempio il prodotto brevettato da Indena Greenselect offre queste garanzie.

 

 

TE’ VERDE AD ELEVATA BIODISPONIBILITA’(*) Studio clinico in soggetti obesi F Di Pierro^, AM Borsetto Menghi*, A Barreca°, M Lucarelli**, A Calandrelli°°

ATTIVITÀ E BIODISPONIBILITÀ PER VIA ORALE

Confronto tra forma libera e complessata La somministrazione orale di polifenoli ottenuti per via estrattiva, e quindi purificati, presenta una carenza in termini di biodisponibilità, in quanto la quota di questi che realmente raggiunge la circolazione ematica è sempre e soltanto una piccola percentuale (1-20% a seconda del derivato) di quanto somministrato. Inoltre la complessazione con fosfolipidi (le cui teste polari reagiscono bene in solvente aprotico con i gruppi ossidrilici dei polifenoli) determina la formazione di complessi stabili (fitosomi) che, dopo somministrazione orale, favoriscono la biodisponibilità orale della frazione polifenolica somministrata. Pur ammettendo che regole generali non esistono, normalmente, a parità di dosaggio, la forma fitosomiale è dalle 3 alle 5 volte più biodisponibile (valore inteso in termini di AUC) della forma non complessata (44-45). Nel caso dell’estratto di tè verde, l’evidenza è la medesima. Somministrato infatti nel volontario sano, l’EGCG tal quale raggiunge una Cmax a 2 ore di 0.8 µg/mL (valore medio su 12 soggetti). Somministrando il medesimo dosaggio di prodotto, ma in forma complessata con fosfolipidi (fitosoma), la Cmax, sempre a 2 ore, corrisponde a 1.9 µg/mL (n=12). L’AUC del prodotto in forma complessata è poi circa 3 volte l’AUC ottenuta somministrando la forma libera. Inoltre, 4 ore dopo la somministrazione della forma non complessata, l’EGCG non è quasi più rilevabile nel plasma. Somministrando invece la forma fitosomiale, a 4 ore si ritrovano valori ancora superiori alla stessa Cmax a 2 ore (0.8 µg/mL) del prodotto somministrato in forma libera .

 

MINERALI ORGANICI

Per quanto riguarda lo zinco, nella supplementazione di questo minerale è sempre preferibile utilizzare il minerale complessato in forma organica, come del resto tutti i minerali. In questo caso una chelazione interessante si ha sotto forma di gluconato (17) che si è dimostrata superiore in studi comparativi sia allo zinco solfato che allo zinco citrato.

 

 

 

LA VITAMINA B 6

Questa vitamina è nota per la sua azione attivante gli enzimi che trasformano gli amminoacidi (transaminasi, decarbossilasi ecc) e per la formazione di amine biogene quali la dopamina, la serotonina, il GABA ecc, trasforma inoltre la cisteina in taurina azione antagonizzata dagli estrogeni e il suo utilizzo nel controllo dei sintomi riguardanti la sfera psico emozionale nella sindrome premestruale sono noti (18), ma la sua azione,  anche se meno nota si espleta anche nel controllo dell’infiammazione, sia come antiossidante (19), aumentando la concentrazione di carnosina e anserina (peptidi antiossidanti) sia come antiinfiammatoria anche se in maniera indiretta, in quanto partecipa alla biosintesi delle Prostaglandine di tipo 1 ad azione antinfiammatoria e carenti in chi soffre di sindrome premestruale e contrastano la formazione di Prostaglandine di tipo 2 ad azione pro infiammatoria.

 

 

 

 

 

LE PROSTAGLANDINE

  • Le prostaglandine sono sostanze ormono simili derivate dagli acidi grassi essenziali linoleico e linolenico, per la prima volta isolate nella prostata da cui il nome. Ve ne sono di più tipi, le cui funzioni variano a seconda della famiglia di appartenenza.

  • I principali effetti sul piano fisiologico sono prodotti da quelle di serie 1 e 2 che derivano dai grassi omega 6, il cui capostipite è l’acido linoleico (LA) e da quelle di serie 3 che provengono dai grassi omega 3, il cui capostipite è l’acido linolenico (LNA).

 

  • Le prostaglandine di prima e terza serie (PGE1 e PGE3) sono vasodilatatrici, regolano la coagulazione, abbassano il colesterolo  LDL, aumentano il colesterolo HDL, svolgono azione antinfiammatoria. Le PGE2 hanno l’effetto opposto: causano ritenzione idrica, aggregazione piastrinica, infiammazioni, aumento della pressione sanguigna.

 

 

 

 

STUDI

1) Steroids. 2006 Mar;71(3):256-65. Epub 2005 Dec 22.

Estrogen induces phospholipase A2 activation through ERK1/2 to mobilize intracellular calciumin MCF-7 cells.

Thomas W1Coen NFaherty SFlatharta COHarvey B

2) Front Biosci. 2008 Jan 1;13:2604-13.

Estrogen, phospholipase A and breast cancer.

Thomas W1Caiazza FHarvey BJ.

 

3) Br J Cancer. 2011 Jan 18;104(2):338-44. doi: 10.1038/sj.bjc.6606025. Epub 2010 Nov 30.

Cytosolic phospholipase A2-α expression in breast cancer is associated with EGFR expression and correlates with an adverse prognosis in luminal tumours.

Caiazza F1McCarthy NSYoung LHill ADHarvey BJThomas W.

 

4) Int Arch Allergy Immunol. 2012;158(3):252-60. doi: 10.1159/000331437. Epub 2012 Mar 2.

Estrogen stimulates Th2 cytokine production and regulates the compartmentalisation of eosinophils during allergen challenge in a mouse model of asthma.

Cai Y1Zhou JWebb DC.

 

 

5) Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004 Mar;3(1):97-104.

Estrogen, a double-edged sword: modulation of TH1- and TH2-mediated inflammations by differential regulation of TH1/TH2 cytokine production.

Salem ML1.

 

6) Front Immunol. 2016 Jan 6;6:635. doi: 10.3389/fimmu.2015.00635. eCollection 2015.

The Immune System Is a Natural Target for Estrogen Action: Opposing Effects of Estrogen in TwoPrototypical Autoimmune Diseases.

Khan D1Ansar Ahmed S1.

 

7) Maturitas. 2008 Dec 20;61(4):330-3. doi: 10.1016/j.maturitas.2008.09.024. Epub 2008 Nov 17.

Effects of estrogen versus estrogen and progesterone on cortisol and interleukin-6.

Edwards KM1Mills PJ.

 

8) Cortisol induces aromatase expression in human placental syncytiotrophoblasts through the cAMP/Sp1 pathwayEndocrinology. 2012 Apr;153(4):2012-22. doi: 10.1210/en.2011-1626. Epub 2012 Feb 7..

Wang W1, e coll

9) Hepatology. 1986 Jul-Aug;6(4):574-8.

Estrogen and progesterone receptors in human gallbladder.

Singletary BKVan Thiel DHEagon PK.

 

 

10) Estradiol decreases taurine level by reducing cysteine sulfinic acid decarboxylase via theestrogen receptor-α in female mice liver.

Ma Q1, Zhao J1, Cao W1, Liu J1, Cui S2.

 

11) J Thyroid Res. 2011;2011:875125. doi: 10.4061/2011/875125. Epub 2011 May 4.

Role of estrogen in thyroid function and growth regulation.

 

12) Eur J Endocrinol. 2013 Nov 22;170(1):63-7. doi: 10.1530/EJE-13-0455. Print 2014 Jan.

The relationship between circulating estradiol and thyroid autoimmunity in males.

Chailurkit LO1Aekplakorn WOngphiphadhanakul B.

 

 

 

13) Horm Metab Res. 1989 Apr;21(4):203-6.

Zinc: an inhibitor of prolactin (PRL) secretion in humans.

Brandão Néto J1de Mendonça BBShuhama TMarchini JSMadureira GPimenta WPTornero MT.

 

14) Arzneimittelforschung. 1993 Jul;43(7):752-6.

[Vitex agnus castus extract in the treatment of luteal phase defects due to latenthyperprolactinemia. Results of a randomized placebo-controlled double-blind study].

[Article in German]

Milewicz A1Gejdel ESworen HSienkiewicz KJedrzejak JTeucher TSchmitz H.

 

15) Planta Med. 2003 Oct;69(10):945-7.

Evidence for estrogen receptor beta-selective activity of Vitex agnus-castus and isolatedflavones.

Jarry H1Spengler BPorzel ASchmidt JWuttke WChristoffel V.

 

 

16) J Altern Complement Med. 2009 Aug;15(8):853-62. doi: 10.1089/acm.2008.0447.

Vitex agnus-castus (Chaste-Tree/Berry) in the treatment of menopause-related complaints.

van Die MD1Burger HGTeede HJBone KM.

 

 

17) Biometals. 2014 Jun;27(3):495-505. doi: 10.1007/s10534-014-9724-9. Epub 2014 Mar 12.

The bioavailability of different zinc compounds used as human dietary supplements in rat prostate: a comparative study.

Sapota A1Daragó ASkrzypińska-Gawrysiak MNasiadek MKlimczak MKilanowicz A

 

 

18) J R Coll Gen Pract. 1989 Sep;39(326):364-8.

Pyridoxine (vitamin B6) and the premenstrual syndrome: a randomized crossover trial.

Doll H1Brown SThurston AVessey M.

 

19) Springerplus. 2015 Jun 19;4:280. doi: 10.1186/s40064-015-1074-8. eCollection 2015.

Dietary supplemental vitamin B6 increases carnosine and anserine concentrations in the heart of rats.

Suidasari S1Hasegawa T1Yanaka N1Kato N1.

 

 

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